还有一点尤为关键 ， 我们不仅要研究药应该给哪些病人用 ， 还要研究药不能给谁用 。
我们举一个结直肠癌药物爱必妥(Erbitux)的例子 。 爱必妥是表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体药物, 适用于有EGFR过量表达的结直肠癌 。 但研究发现 ， 如果病人癌细胞拥有另一个癌蛋白KRAS突变 ， 那爱必妥就无效 。 因此医生只能给没有KRAS突变的病人使用爱必妥 。
排除不适合的病人有巨大的意义 ， 一方面 ， 药厂做临床试验时病人的反应率会比较高 ， 容易获得药监局的批准 ， 而且所需的病人数目也相应减少 ， 可以节省很多开销；另一方面 ， 医保和病人可以避免没有疗效的开支 ， 同时 ， KRAS基因的结直肠癌病人不用承受爱必妥带来的副作用和耽误宝贵的治疗时间 ， 他们可以去尝试其它可能有效的药物 。
新药应该和哪些抗癌药搭配使用？
使用多种药物组合在癌症治疗中非常重要：
第一 ， 只用一个药很多时候不能完全抑制肿瘤生长 ， 因此需要不同药物的组合 。
第二 ， 使用药物组合通常可以降低每一个药的剂量 ， 这对于那些有很大副作用的药物尤其重要 ， 可以显著提高病人生活质量 。
第三 ， 药物组合有时可以克服耐药性 ， 增加病人生存时间 。
在这方面举一个很有趣的例子：靶向药物威罗菲尼片(Zelboraf)对有BRAF基因突变的黑色素瘤有不错疗效 ， 可是对有相同BRAF基因突变的直肠癌却效果欠佳 。
转化医学部研究人员通过对两种癌症进行对比 ， 发现直肠癌抗药性是由于细胞高表达EGFR导致 。 而爱必妥是针对EGFR的优秀靶向药物 。 所以虽然威罗菲尼片和爱必妥单独都没有效果 ， 但把两者结合起来的时候 ， 便对BRAF基因突变的直肠癌起了作用 。
新药使用出现了耐药性如何解决？
因为癌细胞有很强的突变能力和适应能力 ， 绝大多数靶向抗癌药物的使用都不可避免地会遇到耐药性问题 。 有的时候短短几个月 ， 抗药性就出现了 ， 药厂费了九牛二虎之力研发出来的新药就不起作用了 ， 病人刚刚燃起的希望就破灭了 。 怎么办？
幸运的是 ， 通过对产生抗药性的肿瘤样本和用药前的肿瘤样本进行基因对比分析 ， 我们发现发现了很多耐药性的机理 ， 并能进行相对的治疗 。
我们继续拿直肠癌说事 ， 前面提到 ， 爱必妥在没有KRAS突变的直肠癌病人身上有一定效果 ， 但治疗一段时间后 ， 病人不可避免会出现耐药性 。
转化医学部门研究发现将近40%的耐药肿瘤中出现了KRAS突变 ， 因此爱必妥不再有效 。 同时 ， 研究发现这个时候使用另一种用于治疗黑色素瘤的靶向药物 ， 曲美替尼胶囊(Mekinist) ， 或许可以克服直肠癌爱必妥耐药性 ， 目前这个临床试验正在进行中 。
转化医学对抗癌新药开发有重要作用 ， 进行病人选择、 测试药物组合和研究耐药机理的过程充满智力挑战和趣味 ， 欢迎更多生物学家们加入到转化医学这个可以大展宏图的前沿阵地 ， 造福更多病人和他们的家庭 。
（作者：郝淮湘 ， 厦门大学生物系本科 ， 美国犹他大学生化系博士；菠萝 ， 清华大学生物系本科 ， 美国杜克大学癌症生物学博士）
【参考资料】
[1]Ramdani G, et al. cAMP-Signalling Regulates Gametocyte-Infected Erythrocyte Deformability Required for Malaria Parasite Transmission. PLoS Pathog. 2015 May 7;11(5):e1004815.
[2]Karapetis CS, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in
advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65.
[3]Prahallad A, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.
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