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药物|肿瘤靶向药物治疗，“合成致死”疗法能否再下一城？( 三 )


药物|肿瘤靶向药物治疗，“合成致死”疗法能否再下一城？
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Adavosertib 和ZN-c3 模型数据对比
据报道，Zentalis公司开发的ZN-c3的选择性比AZD1775更好，并且其可溶性比AZD1775 高35倍，可以减少患者间药物暴露的差异并限制AZD1775临床试验中观察到的毒性 。有潜力成为Best in class的WEE1抑制剂[7]，雄心勃勃的Zentalis计划于2021年Q3开始联合化疗的1/2期卵巢癌和骨肉瘤试验，以及作为子宫浆液性癌单一疗法的II期试验 。让我们拭目以待其未来的数据 。
4、PRMT5/MTAP抑制剂
近年来，也有企业布局了PRMT5/MTAP合成致死组合靶点 。
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PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型
PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用 。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，主要的研究热点集中在PEMT5上 。MTAP（methylthioadenosine phosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15% 。
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PRMT5和MTAP是合成致死组合
2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应 。另外，有研究证明，MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）也敏感 。因此，PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物 。
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在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总
目前，有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中，其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影，也有Agios这类新兴生物制药公司 。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域，“合成致死”理论能够再下一城 。
总结
近年来，免疫检查点抑制剂的成功商业化上市，让肿瘤免疫治疗一时风光无限，并不断改写各个癌种的标准治疗方案 。而随着竞争的加剧，研发逐步进入适应症扎推、靶点重叠、药物形式雷同的me-too式境地 。尤其是2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，一时行业震动，而如何有效避开竞争的红海市场，寻找适合自己的差异化破局之法，将是一众药企最为核心的命题 。
“合成致死”作为肿瘤治疗的新兴领域，引发了业内瞩目，只不过，国内一众企业目前多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发，鲜有突破创新者 。当然，随着PARPi竞逐的激烈，WEE1抑制剂、PRMT 5/MTAP抑制剂的研发也会加速 。让我们期待下一个基于合成致死原理的药品能够早日获批上市，造福更多患者 。
参考文献
[1] Bridges, C.B., he origin of variations in sexual andsex-limited characters. Am.Nat., 1922. 56: p. 51-63.
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[3] Cancer Science. 2020;111:774–782. DOI: 10.1111/cas.14311.
[4] CUNNINGHAM, A., SYNTHETIC LETHALITY: A NEW ANGLE FORCANCER THERAPY. 2017.
[3] http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2016.06.006.
[4] Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2171; doi:10.3390/ijms18102171.
[5] Phase II Study of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in Recurrent Uterine Serous Carcinoma. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03167.

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