文章插图
NSAIDs药理学研究概况王喜龙① 张文亮②（①甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000 ②甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000）〔摘要〕 目的:介绍非甾体抗炎药物的药理学机理和临床应用现状 。方法:通过查阅文献、综述非甾体抗炎药物的药理作用 。结果:非甾体抗炎药物是通过抑制前列腺素环氧化酶 ， 阻止花生四烯酸转化 而发挥作用 。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等方面 。结论:合理选用非甾体抗炎药物 ， 并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究〔关键词〕 非甾体抗炎药物 药理 临床应用 PGs0.引言非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs ， NSAIDs）具有解热、消炎、止痛等功效 ， 能缓解疾病症状 ， 对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用 ， 临床上的需求量十分巨大 ， 而且现有NSAIDs药物副作用明显 ， 不良反应多 ， 所以NSAIDs研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注 。1. NSAIDs药物研究现状NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来 ， 已有100余种NSAIDs 用于临床 ， 成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药 ， 其中不少已成为非处方药 。1.1 NSAIDs分类1.1.1 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类（阿司匹林）；(2)丙酸类（布洛芬）；(3)苯乙酸类（双氯芬酸）；(4)吲哚乙酸类（吲哚美辛）；(5)吡咯乙酸类（托美丁）；(6)吡唑酮类（保泰松）；(7)昔康类（吡罗昔康）；(8)昔布类（塞来昔布、罗非昔布等） 。此外 ， 还有一些药物未能归入这八类 ， 如尼美舒利、萘丁美酮等 。按照其半衰期长短可分为长效药物（吡罗昔康、萘丁美酮等）和短效药物（布洛芬、双氯芬酸钠等） 。1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs对COX的选择性不同进行分类 ， 可将COX抑制剂分为三类：（1）COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛 ， 以及吡罗昔康（Piroxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替洛昔康（Tenoxicam ）、异丁昔康（Ibupoxicam ）、安吡昔康（Ampiroxicam）、屈昔康（Droxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）等；（3）C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布（Celecoxib ， Celebrex ， 西乐葆）、罗非昔布（Rofecoxb,Vioxx ， 万络）、伐地昔布（Valdecoxib ， Bextra）、帕瑞昔布（Parecoxib ， Dynastat）以及鲁米昔布（Lumiracoxib ， Prexige） 。1.2 剂型1.2.1口服剂型 一般存在较大不良反应 经研究证实 ， NSAIDs可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应 ， 特别在中老年人较为突出 ， 因此亦应慎用 。1.2.2注射剂 注射要用注射针穿刺皮肤 ， 将药液注入体内 ， 由于吸收过程短或根本没有吸收过程 ， 一旦发生不良反应 ， 反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大 ， 经研究证实 ， 注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多 。1.2.3乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处 ， 在局部靶组织发挥疗效 ， 安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h 。如：吡罗昔康透皮控释贴片1.2.4 前体药 无活性的NSAIDs前体 ， 对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小 ， 故不良反应发生率较低 ， 萘丁美酮即是一种无活性的前体药 ， 据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少〔1〕 。1.2.5 复方制剂 根据NSAIDs不良反应的发生机制 ， 将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂 ， 可减少该药的不良反应 ， 如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg ， 治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同 ， 但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低〔2〕 。2. NSAIDs 的药效学研究现状2.1 NSAIDs作用机制2.1.1 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶 ， 阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用〔1〕 。现已知 环氧化酶有两种异构体 即：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。COX-1为要素性蛋白 ， 它是维持人体生理需要的要素酶 ， 该酶促进生理需要的PGs合成 ， 具有调节外周血管阻力 ， 维持肾血流量 ， 保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能 。COX-2为诱导性蛋白 ， 其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现 ， 但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后 ， 这些细胞经诱导可产生大量的COX-2 ， 进而促进组织大量合成致炎性PGs ， 引起组织的炎症反应 。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因〔1,3〕 。对COX-1的抑制作用越强 ， 导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强 ， 其抗炎、镇痛 效果就越显著 。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度 ， 即抑制50%酶活性所需 的药物浓度 。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示 ， 该比值越大 ， 说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ， 该药的不良反应亦越大 ， 反之亦然 。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强 ， 不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib等对COX-2有选择性抑制作用 ， 不良反应较少发生〔1,3〕 。2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知 ， 花生四烯酸经两种酶代谢 ， 一为C OX ， 另一为脂氧化酶(lipoxygenase ， LOX) 。在NSAIDs抑制COX的活性 ， 阻断PGs的生物合成 的情况下 ， LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens ， LTs)的生成将相对增加 ， LTs亦为一 类重要的致炎物质〔1.〕 ， 目前已知某些NSAIDs如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用 ， 可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX和LOX有 双重抑制作用 ， 有较好的抗炎镇痛作用 。2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放〔1.〕 。2.2 NSAIDs药理作用NSAIDs化学结构不同 ， 但都通过抑制前列腺素的合成 ， 发挥其解热、镇痛、消炎作用 。2.2.1. 解热作用 NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响 。解热药仅是对症治疗 ， 体内药物消除后体温将会再度升高 ， 故对发热病人应着重病因治疗 ， 仅高热时使用 。2.2.2. 镇痛作用 NSAIDs产生中等程度的镇痛作用 ， 镇痛作用部位主要在外周 。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效 。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好 。在组织损伤或炎症时 ， 局部产生和释放致痛物质 ， 同时前列腺素的合成增加 。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性 ， 对炎性疼痛起放大作用 。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质 ， 引起疼痛 。NSAIDs的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化 ， 减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器 ， 阻止致痛物质的形成和释放 。2.2.3. 消炎作用 大多数的NSAIDs具有消炎作用 。NSAIDs通过抑制前列腺素的合成 ， 抑制白细胞的聚集 ， 减少缓激肽的形成 ， 抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用 。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.2.2.4其他作用 NSAIDs通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的 。不可逆的抑制作用 ， NSAIDs对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用 。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外 ， 还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡 ， 抑制肿瘤细胞怎知 ， 以及抗新生血管形成有关 。此外尚有预防和 延缓阿尔茨海默病发病 ， 延缓角膜老化等 作用3. NSAIDs药动学及给药方案研究进展3.1 NSAIDs药动学特点（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收 ， 小部分在胃 ， 1-2H后血药浓度达峰值 ， 其他途径吸收迅速.(2)分布：吸收后迅速被胃黏膜 ， 血浆 ， 红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔 ， 脑脊液和胎盘.(3)代谢：大部分在肝内氧化代谢.(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除 ， 尿液PH值的变化对排泄量影响很大3.2 NSAIDs的一般给药方案（1）诊断 严格掌握NSAIDs的适应症 ， 防止滥用 ， 尽量避免不必要的大剂量长期应用 ， 以最大限度降低和避免不良反应的产生 。小剂量能解决问题的 ， 绝不用大剂量 ， 避免重复用药 。（2）．应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血 。治疗前及治疗期间应检查肾功能 ， 一旦肌酐清除率下降应立即停药 。（3）．既往有溃疡病 ， 应慎用或避免使用NSAIDs 。（4）．老年人慎用 ， 必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案 。（5）．合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径 。（6）选择合适的饮食4.NSAIDs临床应用和不良反应4.1NSAIDs临床应用NSAIDs目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛 。此外 ， 近年来不少学者还将NSAIDs用于下列疾病的防治 。4.1.1在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外 ， 目前已发现NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用 ， 并且与其他抗肿瘤药物有协同作用 。体外 实验表明〔5〕：肿瘤细胞能产生大量PGE-2 ， 而且随着肿瘤的生长增殖 ， PGs水平逐渐升高 ， NSAIDs能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长 ， 经NSAIDs处理的动物对诱癌物质如 甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用 。经NSAIDs预处理的瘤细胞 ， 在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs预处理的瘤细胞低.4.1.2 治疗Alzheimer病(alzheimer's disease ， AD)长期服用NSAIDs可使A D的发病率明显降低 ， 有研究表明长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用〔1〕 。其机制可能与NSAIDs的良好抗炎作用及抗血栓作用有关 。4.1.3 防治心血管疾病 有报道 ， 利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27% ， 不良反应极少发生 ， 还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治〔4〕 。4.1.4 其他方面 有报道 ， 某些NSAIDs可治疗家族性肠息肉病〔1〕。前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一 ， 因此服用NSAIDs可防治流产〔1〕4.2 NSAIDs不良反应NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制COX ， 减少炎性介质PGs的生成 ， 产生抗炎、镇痛、解热的作用 。和其他任何药物一样 ， NSAIDs在发挥治疗效果的同时 ， 也会产生一些与用药目的无关的有害反应 ， 即药物不良反应 。NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面 。[1,3]4.2.1胃肠道不良反应：可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状 。长期口服非甾体抗炎药的患者中 ， 大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡 ， 其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔 。4.2.2肝脏不良反应：在治疗剂量下 ， 能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常 ， 但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％ 。4.2.3神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等 。有些症状不常见 ， 如多动、兴奋、幻觉、震颤等 ， 发生率一般小于5％ 。4.2.4泌尿系统不良反应：可引起尿蛋白、管型 ， 尿中可出现红、白细胞等 ， 严重者可引起间质性肾炎 。长期或大量使用NSAIDs可使肾脏合成的PGs尤其是PGE 1受到抑制 ， PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质 ， 对肾血流动力学与机体的水盐平,在一项多中心的临床研究中 ， 长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍 。[6]4.2.5血液系统不良反应：部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等 。4.2.6过敏反应：特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应 。滥用可能会造成成瘾4.2.7心血管系统不良反应：有研究发现 ， NSAIDs能明显干扰血压 ， 使平均动脉压上升 。另有报道 ， 服用罗非昔布18个月后 ， 患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了 。4.2.8 其他不良反应 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应 ， 如头晕 ， 头痛 ， 嗜睡 ， 精神错乱等 。其他不良反应如耳聋 ， 耳鸣 ， 视力模糊 ， 味觉异常心动过速和高血压等[1]NSAIDs即为非甾体抗炎药 ， 是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物 。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后 ， 100多年来已有百余种上千个品牌上市 ， 而且在不断增加 ， 新型的NSAIDs不断问世投入临床使用 。时至今日 ， N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验 ， 合理选用非甾体抗炎药物 ， 并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化参考文献〔1〕药理学 杨宝峰主编 第七版 北京：人民卫生出版社 2008.1〔2〕非甾体类抗炎药的研究进展刘敏 赵子剑 现代中医药2005年1期〔3〕非甾体类抗炎药的常见不良反应及预防 韩爱强 中国乡村医药2008年8期〔4〕非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展 朱毓[1] 吴美华[2] 中国临床药理学与治疗学-2008年3期〔5〕非甾体类抗炎药抗肿瘤作用及其机制研究进展 付剑江 陈晓光 国外医学：肿瘤学分册2004年1期[6] 止痛药和非甾体类抗炎药肾损害 裴雯 胡昭 中国社区医师 2006年6期
推荐阅读
- 金融工程研究生哪个学校好？
- 茶皂素的提取研究
- 塑料大棚覆盖茶园的应用效果研究
- 茶叶提取物的除臭效果研究
- 教育学研究的任务是什么？
- 教育学考研有用吗？
- 研究生教育有哪些类别？
- 教学过程中备课的三个方面是什么？
- 教师的研究专长是什么意思？
- 南航机电学院研究生学费多少一学年啊？