不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底（今河南省三门峡市渑池县），这是双方的决战，一直杀到日头偏西，双方皆伤亡惨重，冯异提前选精壮之士，伏于道路两侧，此时见双方皆已力衰，伏兵杀出，赤眉军惊溃大败，八万余人被迫投降 。崤底之战，使得赤眉军遭到重创，元气大伤 。
光武帝刘秀下诏表扬冯异先败后胜，诏曰：“赤眉破平，士吏劳苦，始虽垂翅回奚，终能奋翼黾池，可谓失之东隅，收之桑榆 。” 后来演变为成语，比喻开始在这一方面失败了，最后在另一方面取得胜利 。
赤眉军向宜阳一带逃去，冯异率军紧紧追赶，刘秀率军在宜阳一带阻截，尚有十几万兵马的赤眉大军无奈在宜阳被迫投降，并向刘秀呈上了得自更始帝的传国玉玺和更始的七尺宝剑 。
赤眉降后，上缴的兵器和甲胄堆放在宜阳的城西，与旁边的熊耳山一样高 。
刘秀又命冯异，占据关中，整顿已经被赤眉军祸害得残破不堪的关中 。
这时赤眉虽已投降，但关中当地豪强武装分据各郡县，互相攻击 。冯异边战边走，屯兵于长安上林苑，这时关中，百姓饥饿，人吃人，一斤黄金只能换到五升豆子，冯异军士都以果实为粮 。
刘秀命南阳部队援助冯异，并且送去谷子和绢，援兵及粮草到时，冯异军中齐呼万岁 。冯异兵士粮食逐渐增多，遂对不听从命令的当地豪杰们逐个击破、收服，汉家威德盛行于关中，关中全境平定 。
冯异统治关中，人称“咸阳王”，冯异不自安，向刘秀请求调离，刘秀很信任他，劝他不必担心 。这几年间，在关东，据守洛阳的朱鲔归降，此后，刘秀平灭了梁王刘永，统一了关东 。
30年，建武六年春，冯异到洛阳朝帝，刘秀赐以珍宝、衣服、钱帛，数次赐宴引见，商议讨伐陇蜀大计 。
刘秀指着冯异对满朝大臣说：他为我劈开多刺丛生的荆棘，平定了关中 。”披荆棘”本是刘秀夸奖冯异的征战之功，后演变为成语“披荆斩棘”，比喻扫除前进道路上的障碍或克服创业过程中的艰难 。
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披荆斩棘
四、进攻陇右：
此时，刘秀占据关东、关中，与占据陇蜀的隗嚣、公孙述，呈三足鼎立之势 。刘秀派冯异进攻陇西隗嚣势力，冯异率军，一路攻入陇西，
33年，建武九年，隗嚣去世，部众拥立隗嚣子隗纯，继续占据冀县一带，公孙述派遣部将往救隗纯，光武帝刘秀命冯异任天水太守，击败公孙述援军，切断了隗纯的外援 。
34年，建武十年，冯异病故于军中 。刘秀得知后，赐谥号为阳夏节侯 。
五、大树将军：
《资治通鉴》记载，冯异为人处事，谦虚退让，不居功，不自夸，出行与别的将军相遇，就把马车驶开避让 。军队前进停止都有明确旗帜信号，在各部队中，冯异军最有纪律 。
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