发育调控|追踪胚胎发育有了“高精度导航图”
生命伊始 ， 精子和卵子相结合 ， 产生受精卵 ， 细胞开始分裂 ， 生命的画卷自此展开 ， 潜滋暗长形成各种功能完备的组织器官 。在此过程中 ， 细胞是如何沿着既定的“命运轨道”发展的？
为打开胚胎发育的“暗箱” ， 中科院遗传与发育生物学研究所（以下简称遗传发育所）杜茁研究组在单细胞水平上绘制了一份蛋白质图谱 ， 它就像一张高精度导航图一样 ， 揭示了胚胎发育过程中细胞实时调控的奥秘 。相关成果7月26日发表于《自然—方法学》 。
一份了解胚胎发育的分子图谱
生命体的构建始于胚胎发育 ， 其调控动态复杂 。
“发育图式如何建立 ， 即受精卵产生的各个细胞如何获得特定命运 ， 并建成形态功能完备的组织器官 ， 是胚胎发育的核心问题 。”遗传发育所研究员、论文通讯作者杜茁对《中国科学报》说 。
上世纪七八十年代 ， 发育生物学先驱John Sulston通过绘制秀丽线虫全部体细胞的发育起源和谱系关系 ， 首次揭示了一个多细胞动物整个发育过程的细胞图谱 ， 在单细胞水平系统刻画了发育图式建立过程 。线虫也因此成为高精度解析发育动态调控的先导模式动物 。
然而 ， 参与发育的细胞的分子特征尚未完全阐明 ， 其内部的分子动态调控过程研究仍有待深入 。
“一个切入点是阐明各个细胞在各个时刻的基因表达和调控 。”长期从事基因时空动态表达与发育调控相关研究的杜茁表示 ， 当前单个细胞的转录组测定已成为可能 ， 但如何将转录组与细胞身份精确对应 ， 达到单细胞注释精度仍十分困难 。如何进一步提高表达分析的时间精度和维度 ， 实现原位、实时、连续解析蛋白的动态变化也有待探索 。
利用蛋白质融合荧光报告系统和四维实时成像技术 ， 杜茁研究组绘制了一份蛋白质图谱 ， 就像GPS实时导航图一样 ， 它包含了线虫胚胎发育期间几乎所有细胞谱系中数百个转录因子的原位动态表达 。基于此 ， 研究者在转录因子单细胞蛋白动态表达和命运图式建立调控规律解析方面取得新进展 。
动态揭示细胞“命运”
在胚胎发育过程中 ， 细胞究竟是如何走上不同的“命运轨道”、发育成不同的器官、发挥不同作用的呢？
通过聚焦发育调控关键基因——转录因子 ， 杜茁研究组在新研究中构建了数百个可指示蛋白动态表达的荧光报告品系 ， 综合活体成像、细胞鉴定、实时谱系追踪、单细胞荧光定量分析 ， 在原位、4D、单细胞水平解析了转录因子在各个细胞中的蛋白动态表达 。
作者采用非损伤方式 ， 通过成像和细胞追踪对细胞身份予以精确判定 ， 并系统整合多个蛋白的单细胞表达水平 ， 实现了真正意义上的单细胞注释精度的蛋白动态表达解析 。
“这是一篇非常优质的论文 ， 描述了266个转录因子蛋白的表达模式 。关键是 ， 这些基因报告器是由fosmid（质粒克隆）重组或CRISPR插入内源性位点产生的 ， 绿色荧光蛋白直接与转录因子蛋白融合 。”一位审稿人评价称 ， “这对科学界的相关研究有着巨大价值 。”
利用该图谱 ， 作者首先从多维度解析了细胞命运图式建立的分子调控框架 。研究发现 ， 转录因子在四个层级——谱系来源、体轴定位、细胞类型、发育时间 ， 通过时间和空间的部分重叠和交错组合 ， 逐步赋予不同细胞各异的调控状态 。
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