雌激素受体|“新钥匙”打开乳腺癌耐药“锁”( 二 )
这把新“钥匙”就是该团队在研究中发现的“间接拮抗”机制 。
双管齐下开启新锁
Nettles介绍，他们的研究筛选了非常多的化合物，希望从中找到新的乳腺癌治疗药物 。终于在以5，6—二芳基—7—氧代双[2.2.1]环庚—5—烯N—芳基磺酰胺（OBHSN）结构为母核的一系列化合物中观察到了独特的“间接拮抗”机制 。
详细的晶体结构分析表明，上述化合物不需要“直接拮抗”中的化学侧链，仅仅通过磺酰胺链接的芳环影响关键螺旋12相邻的螺旋11的位置，从而间接影响了螺旋12的正确定位，获得对野生型乳腺癌细胞的完全抑制，这种独特的机制被称为“间接拮抗” 。
为了设计独特的“新锁”解决突变以后的耐药蛋白，该团队研究人员在药物设计中，在用于直接拮抗作用的侧链之外，添加了特定基团来引起间接拮抗作用，从而将直接拮抗和间接拮抗两种不同的分子元素设计在一个化合物上 。
“我们设计合成了一系列双机制雌激素受体抑制剂（DMERIs），其中最有潜力的两个化合物在乳腺癌细胞中特异性靶向雌激素受体，对乳腺癌细胞有非常显著的杀伤作用，特别是在各种耐药细胞模型中非常有效 。”闵鉴说 。
为了进一步研究双机制雌激素受体抑制剂拮抗作用背后的结构生物学机制，他们进行了大量结构生物学研究 。
该团队发现，其中一种双机制雌激素受体抑制剂对螺旋12产生巨大的干扰，使配体结合域中一个表面更加开放而易于接近，更容易结合共抑制因子，获得对癌细胞更完全的增殖拮抗 。
“这项研究跳出了传统的固定思维，极大地扩展了不作为拮抗主要驱动因素的化合物侧链的潜在设计原则，将两种化学靶向方法——直接拮抗和间接拮抗结合到单一化合物中，使其成为潜在的乳腺癌治疗药物 。我们还探明了双机制雌激素受体抑制剂的结构机制，为新的雌激素受体定向疗法提供了一个灵活的平台，为内分泌耐药性乳腺癌的药物研发开拓了新的思路 。”闵鉴说 。
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