骏马|这匹“骏马”为止痛药研发“带路”
见习采访人员 刘如楠
疼痛的滋味很难受，这是几乎人人都有过的体验，有时候痛起来真“要命” 。
痛，这看似发生在一瞬间的感受，其实包含着一系列信号传递 。阻断痛觉，首先要弄清其传感通路 。
7月7日，美国普林斯顿大学教授颜宁团队的最新成果在线发表于《自然》 。该研究首次解析了人源神经组织N型电压门控钙离子通道3.1埃分辨率的高清三维结构，为理解其功能提供了线索 。研究还解析了3.0埃的止痛药齐考诺肽（Ziconotide）阻断该通道的结构，为该通道的特异性止痛药物研发提供思路 。
切断通路 无法感知疼痛
当针尖扎入人体，当滚油溅到皮肤上时，遍布全身的神经末梢最先感受到，它会将刺激信号转化为电信号，传递给位于脊髓中的中枢神经系统，中枢神经系统再将电信号转化为化学信号——神经递质，最后传输至大脑 。
在从电信号至化学信号的转化过程中，离不开Cav2.2，即神经组织N型电压门控钙离子通道的参与 。
【骏马|这匹“骏马”为止痛药研发“带路”】电压门控离子通道是细胞控制离子运输的一类重要蛋白，包括钙离子、钾离子、钠离子等的运输 。它们在众多生理过程中扮演着重要角色，如基因表达、神经信号传递、肌肉收缩、神经退行性疾病、心脏病、精神疾病等 。离子通道蛋白是目前仅次于GPCR（G蛋白偶联受体）的第二大药物治疗靶点 。
钙离子（Ca2+）作为生物体内重要的第二信使，参与着肌肉收缩、神经信号传递、腺体分泌、基因转录调控及细胞凋亡等生命过程 。电压门控钙离子通道（Cav）蛋白家族包括10个成员，根据其序列上的差异，可分为3个亚家族，分别是Cav1.1-1.4、Cav2.1-2.3、Cav3.1-3.3 。
近年来，颜宁团队一直致力于解析不同亚型Cav的三维结构，此前已成功解析出Cav1.1、Cav3.1等复合物结构 。
在该研究中，他们聚焦于家族成员Cav2.2 。当细胞膜电位发生变化时，Cav2.2会被立即激活，开启通道闸门，以便信使Ca2+顺利从细胞膜外进入膜内，从而促进神经递质的释放，引发一系列下游信号通路 。因此，如果人为切断Cav2.2，神经信号难以传导，大脑也就无法感知疼痛了 。
Cav2.2形似一匹跃起的“骏马”
要切断Cav2.2并不容易 。它和“家人们”长得非常相似，能够调控Cav2.2的分子，往往也能调控其他成员，从而引起异常的生理反应 。这成了相关止痛药物研发的瓶颈 。
目前上市的仅有一种依靠阻隔Cav2.2来发挥作用的止痛药——齐考诺肽 。与阿片类止痛药相比，它不会成瘾，效果不会随用量增多而变差,几乎能够缓解所有疼痛，同时拥有极强的止痛效力，是阿片类止痛药的1000倍 。
但齐考诺肽只能通过鞘内注射给药，即通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，使药物弥散在脑脊液中 。“大家都希望能以齐考诺肽为模板，开发出服用方便、更加安全有效的止痛药 。”论文第一作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后高帅说 。
“从结构生物学的角度，我们想知道，Cav2.2的结构是怎样的、齐考诺肽与它是怎么结合的 。只有了解清楚它的结构和机理，才能针对相应的蛋白设计靶向药物 。”论文共同第一作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后姚霞说 。
利用单颗粒冷冻电镜方法，研究人员重构了分辨率为3.0埃的人源Cav2.2蛋白复合物与齐考诺肽结合前后的三维结构 。
三维重构图显示，Cav2.2的3个亚基相互交叠，形似一匹腾空跃起的“骏马”，α2δ-1构成的“马头和脖子”伸向细胞膜外，α1构成“马身和前蹄”跨过整个跨膜区，留下“后腿”β3蹬在细胞膜内，作为支撑 。
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