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gamma|重磅！施一公团队再解阿尔兹海默重要蛋白结构

北京时间2020年12月29日凌晨0时，《细胞》（Cell）发表中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究 。
gamma|重磅！施一公团队再解阿尔兹海默重要蛋白结构
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研究首次报道了γ-分泌酶（γ-secretase）结合三种小分子抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理 。
该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程，为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图，也将极大地推进下一代γ-分泌酶抑制剂及调节剂的设计与优化 。
该论文第一作者、原清华大学结构生物学高精尖中心卓越学者、现任中国农业大学教授杨光辉向《中国科学报》介绍，这项工作将为研究阿尔兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ-分泌酶抑制剂提供重要的结构信息 。
阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease）是当今世界范围内患病最广泛、病情最严重的神经退行性疾病，目前为止尚无任何特效药物 。
“γ分泌酶是个蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白质，淀粉样蛋白就是它的水解对象之一，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切 。”杨光辉告诉《中国科学报》 。一直以来，科学家都在围绕阿尔兹海默症病人特异性标志物“淀粉样斑块沉积”形成这一原理来开发疾病治疗策略，许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以γ-分泌酶作为靶点，以期通过调节其活性来治疗疾病 。
回顾历史，以γ-分泌酶作为靶点药物也曾进入临床II期或III期试验，但均以失败结束 。其中，首个进入临床III期试验的γ-分泌酶抑制剂小分子药物Semagacestat的试验结果显示，药物使用并未延缓疾病发展，据论文共同第一作者、清华大学生命学院助理研究员周瑞介绍，“Semagacestat不但导致了患者认知能力和日常活动能力减弱，还提高了病人患皮肤癌的风险 。”究其原因，极有可能是由于这种抑制剂在抑制APP的切割同时，还抑制了γ-分泌酶的另一重要底物Notch的切割 。
为从失败中寻找答案，在最新的这项工作中，研究人员首先解析了γ-分泌酶与其抑制剂Semagacestat的3.0 埃分辨率结构，发现Semagacestat形成的“位阻”是其发挥抑制作用、产生副作用的机制 。
接下来，研究人员解析了γ-分泌酶结合另一种抑制剂Avagacestat的3.1 埃的结构 。Avagacestat由百时美施贵宝（BMS）研发，目前已进入临床II期试验阶段 。
“结果出乎意料，Avagacestat结合在与Semagacestat几乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈现更为‘松散’的状态 。”杨光辉告诉《中国科学报》，“这提示我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的不同有关 。”同时，为更全面的阐述所有类型抑制剂的作用机理，研究人员还进一步解析了γ-分泌酶结合过渡状态类似物（TSA）抑制剂L685,458的结构 。
该研究揭示了三种不同的γ-分泌酶抑制剂的作用机理，分析了其共同点，更重要的是揭示了三者之间的区别，为未来优化和设计具有底物特异性的抑制剂奠定了坚实基础 。
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γ-分泌酶结合三种小分子抑制剂（Semagacestat、Avagacestat和L685,458）和一种调节剂（E2012）的原子分辨率冷冻电镜结构 。（课题组供图）
此外，研究人员还围绕γ-分泌酶活性调节剂（GSMs）的机理，解析了相关冷冻电镜结构，分辨率高达2.6 埃，对更加完整地理解γ-分泌酶活性调节提供了结构信息 。

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