“这两个化合物对KRAS突变型胰腺癌细胞具有良好的抑制活性，在胰腺癌异种移植小鼠体内也观察到了肿瘤体积显著减少 。”张永辉说 。
那么，这两个化合物究竟是如何发挥抑制作用的呢？
晶体学研究揭示独特作用机制
论文共同第一作者、湖北大学省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室成员杨钰介绍，在KRAS蛋白中有一个核苷酸结合位点，可与二磷酸鸟苷（GDP）或GTP结合 。KRAS蛋白就在与GDP结合的“不活跃”状态和与GTP结合的“活跃”状态之间循环转换 。
“这两种状态的转换区构象有很大差异，迄今为止，没有一种KRAS-G12C抑制剂能够有效靶向KRAS活性状态 。”杨钰说 。
郭瑞庭告诉《中国科学报》，这项研究解析了3个抑制剂分子与KRAS-G12D的晶体结构，结果发现，这些G12D抑制剂的结合模式与G12C抑制剂截然不同，有着独特的结构作用机制 。
杨钰说，他们在TH-Z835的晶体结构中观察到，其与第12位天冬氨酸之间形成了盐桥作用，并借助盐桥在光滑的KRAS表面“挤开”一个“口袋”一样的结构 。KRAS-G12D抑制剂就此结合在这个“口袋”里面，同时与周围多个重要氨基酸形成关键氢键作用 。
郭瑞庭认为，基于上述机理开发的抑制剂可以针对性地与KRAS-G12D突变体结合，使它不再向细胞发出生长或分裂指令，也就是KRAS突变蛋白失活了，而正常的KRAS蛋白没有受到影响，从而达到靶向抑制癌症的目的 。
“这些在晶体结构中观察到的独特作用机制，解释了我们在同时靶向活性态和非活性态KRAS方面取得的成功：空间碰撞使G12C抑制剂无法靶向GTP结合态的KRAS-G12C，而我们的G12D抑制剂通过形成盐桥，获得了足够的空间来同时靶向活性态和非活性态KRAS-G12D 。”郭瑞庭说，这项对KRAS突变型胰腺癌细胞和异种移植模型小鼠的研究，对抗癌药物研发具有深远的医学意义 。
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